Неизвестная сила наносит удар по 4 тюрьмам для сверхлюдей, и десятки опаснейших суперзлодеев вырываются на свободу. Самые могучие супергерои объединяются в альянс под названием Мстители, чтобы вернуть вырвавшееся на свободу зло за решётку и остановить различные угрозы для человечества.

В 1-м сезоне Мстители предстали в классическом составе: Человек-муравей, Халк, Железный Человек, Тор и Оса. Позднее к ним присоединились Капитан Америка, Чёрная пантера и Соколиный глаз, а во 2-м сезоне — Мисс Марвел, Вижен и Человек-Паук (в качестве резервного члена команды). Хэнк Пим позже поменял свою личность и стал Жёлтым жакетом, передав личность Человека-муравья Скотту Лэнгу.

В одной из серий 2-го сезона была временно создана команда Новых Мстителей, состоящая из Человека-паука, Воителя, Росомахи, Существа, Люка Кейджа и Железного кулака. Также в сериале появлялись такие супергеройские команды, как Фантастическая Четвёрка, Стражи Галактики, Щ. И.Т. (в частности — Ник Фьюри, Мария Хилл, Чёрная вдова и Пересмешница). Временно в качестве антагонистов выступали Чудо-человек, Капитан Марвел, Зимний Солдат, Док Самсон, Сокол, Красный Халк и другие.